近日，生命中心董晨在《Immunity》雜志在線發(fā)表了題為“The MicroRNA-183-96-182 Cluster Promotes T Helper 17 Cell Pathogenicity by Negatively Regulating Transcription Factor Foxo1 Expression”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了miRNA Mir-183C在致病性Th17細(xì)胞發(fā)育及功能中的重要作用，并闡明了其中的分子機(jī)制。本文的第一作者是 Kenji Ichiyama，原為董晨研究組的博士后，現(xiàn)任大坂大學(xué)助理教授；董晨以及來(lái)自斯克里普斯研究所肖長(zhǎng)春博士是本文的共同通訊作者；其它合作單位包括得克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心等。

輔助T細(xì)胞17（T Helper 17 Cells，簡(jiǎn)稱，Th17）是一種董晨教授等發(fā)現(xiàn)的輔助T細(xì)胞亞型，主要分泌白細(xì)胞介素17，Th17被發(fā)現(xiàn)在自身免疫與炎癥疾病的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。董晨實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)并鑒定 Th17 細(xì)胞特性和在各類疾病中的致病作用，促進(jìn)了Th17領(lǐng)域的快速發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)miRNAs調(diào)控TGF-beta和IL-6介導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化。然而，miRNAs 在IL-6、IL-1和IL-23通路誘導(dǎo)的致病性Th17 細(xì)胞中的功能仍然不清楚。

由于 miRNAs 的缺陷嚴(yán)重影響了 Th17 細(xì)胞的發(fā)育，在這一研究中，董晨主持的研究團(tuán)隊(duì)在成熟的Th17細(xì)胞中選擇性敲除miRNA功能，發(fā)現(xiàn)該小鼠對(duì)Th17細(xì)胞依賴的自身免疫疾病模型 EAE (實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎)產(chǎn)生耐受，證實(shí)了 miRNAs 在 Th17 細(xì)胞致病性中的重要作用。通過(guò)全基因組分析技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) Mir-183C 在致病性 Th17 細(xì)胞中特異性高表達(dá)并在其發(fā)育及功能具有重要作用。相應(yīng)的，Mir-183C的表達(dá)被IL-6-STAT3 信號(hào)通路誘導(dǎo)，并可被IL-1和IL-23進(jìn)一步上調(diào)，然而TGF-beta對(duì)其有顯著的抑制作用。在機(jī)制上，Mir-183C主要通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 的水平來(lái)發(fā)揮作用。FOXO1 蛋白抑制IL-1R 的表達(dá)，從而下調(diào)Th17 細(xì)胞用以介導(dǎo)EAE的關(guān)鍵炎癥因子如IL-17A和GM-CSF等。因此，Mir-183C 的缺失可通過(guò)上調(diào)FOXO1導(dǎo)致IL-1R表達(dá)下降，進(jìn)而抑制Th17 細(xì)胞的致病性，導(dǎo)致EAE 耐受。

這項(xiàng)研究表明，Mir-183C通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的水平促進(jìn)了致病性Th17細(xì)胞的發(fā)育。該研究為深入了解miRNAs在致病性Th17細(xì)胞參與的機(jī)體免疫和相關(guān)疾病中的作用提供了重要的理論依據(jù)。

齊一生物小編報(bào)